Cancer Therapy

    มะเร็งเป็นโรคที่เกิดจากความผิดปกติระดับโมเลกุลของเซลล์ร่างกาย และมีขบวนการหรือขั้นตอนในการ เกิดโรคหลายขั้นตอนกว่าที่เซลล์ร่างกายปกติจะกลายไปเป็นเซลล์มะเร็งได้ เรียกว่า multistep carcinogenesis ซึ่งจาก การทดลองชักนำให้เกิดมะเร็งโดยสารเคมีในสัตว์ทดลองพบว่า ขั้นตอนต่างๆในการเกิดมะเร็งมีดังนี้
  1. Tumor initiation   เป็นขั้นตอนแรกที่เกิดการเปลี่ยนแปลงของสารพันธุกรรม(gene)ในเซลล์ร่างกายอย่างถาวร โดยถูกชักนำโดยปัจจัยทางกายภาพภายนอก เช่น สารเคมี การติดเชื้อไวรัส รังสี เป็นต้น สิ่งเหล่านี้ไปมี ผลทำให้เซลล์ร่างกายมีความผิดปกติในระดับโมเลกุลโดยอาจไปกระตุ้นยีนก่อมะเร็ง(oncogene)หรือยับยั้งการทำหน้าที่ของยีนต้านมะเร็ง(tumor suppressor gene) ทำให้เซลล์นั้นมีความผิดปกติในการเจริญเติบโตและแบ่งตัว
  2. Tumor promotion step   ในระยะนี้เซลล์ที่มีความผิดปกติในระดับโมเลกุลมีการเพิ่มการเจริญเติบโตและแบ่งตัว เมื่อมีการแบ่งตัวเพิ่มจำนวนของเซลล์มากขึ้นจะทำให้โครโมโซมและยีนที่มีความผิดปกติในระยะแรกมี ความผิดปกติมากขึ้นเรื่อยๆ เรียกว่ามี genetic instability มากขึ้น จนมีความผิดปกติทางพันธุกรรมมากถึงระดับ หนึ่งเซลล์นั้นก็จะเข้าสู่ระยะที่ 3
  3. Conversion step มีการเปลี่ยนแปลงรูปร่างจากเซลล์ธรรมดากลายเป็นเซลล์ระยะก่อนมะเร็ง (premalignant lesions) และกลายเป็นเซลล์มะเร็งในที่สุด
  4. Tumor progression เริ่มมีการแสดงคุณลักษณะของการเป็นเซลล์มะเร็ง คือมีการลุกลามไปยังอวัยวะ ข้างเคียงและแพร่กระจายไปยังที่อื่นๆในร่างกาย (metastasis)

    ความผิดปกติในระดับโมเลกุลของการเกิดมะเร็งนั้นมีได้หลายแบบ  การเพิ่มหรือลดตั้งแต่มีจำนวนของชุด ของโครโมโซม การแลกเปลี่ยนชิ้นส่วนของโครโมโซมระหว่างคู่(translocation) การสูญเสียชิ้นส่วนของ โครโมโซม (deletion) ความผิดปกติจากการผ่าเหล่าเฉพาะจุด(point mutation) ของยีนที่มีการควบคุมการ เจริญเติบโตของเซลล์ ซึ่งยีนที่เกี่ยวข้องกับการเกิดมะเร็งมี 2 กลุ่มใหญ่ๆ คือ

  1. ยีนก่อมะเร็ง (oncogene) คือยีนที่เมื่อเกิดความผิดปกติจะทำหน้าที่มากขึ้นและจะทำให้เซลล์ปกติ เปลี่ยนแปลงไปกลายเป็นเซลล์มะเร็ง โดยเริ่มแรกเกิดจากยีนที่ควบคุมการเจริญเติบโตแบบปกติของร่างกาย(proto-oncogene)
  2. ยีนต้านมะเร็ง (tumor suppressor gene) ในสภาวะปกติยีนต้านมะเร็งจะทำหน้าที่ยับยั้งการเจริญเติบโต และการแบ่งตัวของเซลล์ หากยีนนี้มีความผิดปกติจะทำให้เกิดมะเร็งได้

    ดังที่ได้กล่าวแล้วว่ามะเร็งนั้นเกิดจากเซลล์ปกติของร่างกายที่เกิดความผิดปกติทางพันธุกรรมระดับโมเลกุล สะสมมากขึ้นเรื่อยๆ และมีการเปลี่ยนแปลงรูปร่างของเซลล์จากเซลล์ปกติไปเป็นเซลล์ระยะก่อนมะเร็ง และ กลายเป็นเซลล์มะเร็งในที่สุด มะเร็งที่เป็นแบบจำลองที่ทำให้เราสามารถเห็นภาพการเปลี่ยนแปลงระดับโมเลกุล สัมพันธ์กับการเปลี่ยนแปลงทางรูปร่างของเซลล์ที่ดีที่สุดคือขบวนการเกิดมะเร็งลำไส้ใหญ่ ที่ทราบขั้นตอนของ ความผิดปกติระดับโมเลกุลที่ก่อให้เกิดความเปลี่ยนแปลงของเซลล์เยื่อบุลำไส้ใหญ่ธรรมดา(normal colon epithelium)  กลายไปเป็นก้อนเนื้องอกในระยะก่อนมะเร็ง(adenoma) จนไปเป็นมะเร็งในที่สุด

คุณลักษณะที่สำคัญ ของเซลล์มะเร็ง

  1. Proliferation เซลล์มะเร็งมีความสามารถในการแบ่งตัวที่อยู่นอกเหนือความควบคุมของร่างกาย เรียกว่า autonomy การเจริญเติบโตและการแบ่งตัวของเซลล์มะเร็งไม่ได้รวดเร็วกว่าเซลล์ร่างกายปกติที่เป็นเซลล์ที่แบ่งตัว เช่น เยื่อบุลำไส้ ไขกระดูก ในความเป็นจริงรอบในการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็งที่เรียกว่าcell cycle ของเซลล์มะเร็งนั้นใช้เวลานานกว่าเซลล์ธรรมดา ประมาณ3-4 เท่า แต่ที่มะเร็งเป็นก้อนขึ้นมาได้รวดเร็วนั้นเป็นเพราะมี เซลล์ที่มีความสามารถที่จะเข้าสู่ cell cycle ได้ตลอดเวลาทำให้มีการเพิ่มจำนวนของเซลล์มากขึ้นเรื่อยๆ เรียกว่ามี high growth fraction
  2. Loss of differentiation คือคงสภาพความเป็นเซลล์ตัวอ่อนที่คงคุณสมบัติและความสามารถในการ แบ่งตัวเพิ่มจำนวนได้ตลอดเวลา ไม่สามารถที่จะเจริญเติบโตเป็นเซลล์ตัวแก่หรือเป็นเซลล์เป้าหมายได้
  3. Invasion and metastasis คุณสมบัติอันนี้ใช้ในการจำแนกระหว่างเนื้องอกชนิดธรรมดากับเนื้องอกชนิด ร้ายหรือมะเร็งเพราะการลุกลามไปยังอวัยวะข้างเคียงหรือการแพร่กระจายอวัยวะอื่นซึ่งไกลออกไป เช่นต่อมน้ำเหลือง ตับ ปอด เป็นคุณสมบัติจำเพาะที่พบเฉพาะในมะเร็งเท่านั้น

อาการและอาการแสดงที่เกิดจากโรคมะเร็ง
ขึ้นอยู่กับว่าเป็นมะเร็งในตำแหน่งใดของร่างกายและขึ้นอยู่กับระยะของมะเร็ง โดยทั่วไปสามารถแบ่งอาการและอาการแสดงของมะเร็งได้เป็น3 กลุ่มใหญ่ๆ ดังนี้

  1. อาการและอาการแสดงเฉพาะที่ตรงอวัยวะที่เกิดมะเร็งเช่นมะเร็งปอด ก็จะมีอาการไอ เจ็บหน้าอกหายใจไม่สะดวก มะเร็งตับมีอาการจุกเจ็บแน่นใต้ชายโครงขวา ตัวเหลืองตาเหลือง มะเร็งของสมองมีอาการปวด ศรีษะ คลื่นไส้อาเจียน ชัก อ่อนแรง เดินเซ มะเร็งปากมดลูกมีเลือดออกผิดปกติทางปากช่องคลอดเป็นต้น
  2. อาการและอาการแสดงที่เกิดจากมะเร็งที่แพร่กระจายไปยังอวัยวะอื่นที่ไม่ใช่อวัยวะเริ่มต้นเนื่องจากมะเร็งสามารถที่จะแพร่กระจายไปได้ 3 ทางใหญ่ๆ คือ ทางหลอดเลือด ทางหลอดน้ำเหลือง และแพร่กระจายไป ตาม coelomic space เช่น ช่องท้อง ช่องเยื่อหุ้มปอด มะเร็งที่ชอบแพร่กระจายไปตามหลอดเลือด เช่น มะเร็งไต มะเร็งเนื้อเยื่อ(sacroma) เซลล์มะเร็งที่แพร่กระจายไปทางนี้จะไปติดอยู่กับอวัยวะที่มีเลือดไปเลี้ยงมาก คือ ที่ตับ และที่ปอด มะเร็งที่แพร่กระจายไปตามหลอดน้ำาเหลือง อาจจะทำให้มีต่อมน้ำเหลืองในร่างกายโต มะเร็งที่ แพร่กระจายทาง coelomic space เช่นมะเร็งรังไข่ จะทำให้มีอาการน้ำคั่งในช่องท้อง ท้องโตขึ้น เป็นต้น
  3. อาการและอาการแสดงของระบบอื่นที่ไม่ใช่อวัยวะเริ่มต้น และไม่ใช่อวัยวะที่เกิดจากการแพร่กระจาย ของเซลล์มะเร็งโดยตรงแต่เกิดอาการขึ้นมาได้เนื่องจากเซลล์มะเร็งผลิตสารที่เรียกว่า antibodyไปทำปฏิกิริยากับ antigen ที่เป็นเซลล์ร่างกาย และทำให้เกิดพยาธิสภาพได้ เช่น  Lambert ภาวะ Eaton syndrome ที่เป็นภาวะอ่อน แรงของกล้ามเนื้อชนิดหนึ่ง มักเกิดในผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งปอดชนิดเซลล์เล็ก เกิดเนื่องจากมะเร็งกระตุ้นให้มีการสร้าง antibody ต่อ receptor ที่อยู่บริเวณ post synaptic ของเซลล์ประสาท ทำให้ไม่สามารถส่งผ่านกระแสประสาทได้หรืออาการและอาการแสดงที่เกิดจากมะเร็งผลิตฮอร์โมนออกมาโดยตรง เช่น Cushing’s syndrome เกิดจากการ หลั่งฮอร์โมน ACTH มากผิดปกติที่พบในผู้ป่วยมะเร็งชนิดคาร์ซินอยด์ อาการและอาการแสดงกลุ่มที่ 3 นี้ มีชื่อ เรียกเฉพาะว่า paraneoplastic syndrome

อาการเตือน 7 ประการที่ควรรtวัง เพราะเป็นอาการแสดงที่พบได้บ่อยว่าเกิดจากมะเร็ง คือ
  1. Change in bowel and bladder habits คือการเปลี่ยนแปลงของระบบขับถ่าย เช่น ท้องผูกสลับท้องเสียและ อาการเปลี่ยนแปลงทางระบบปัสสาวะ เช่น ปัสสาวะยาก ปัสสาวะไม่สุด เป็นต้น
  2. A sore that does not heal  แผลที่เป็นเรื้อรังไม่ยอมหาย
  3. Unusual bleeding or discharge เลือดหรือสารคัดหลั่งที่ออกผิดปกติตามทวารต่างๆของร่างกาย เช่น เลือด กำเดา เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด ถ่ายหรือปัสสาวะเป็นเลือดเป็นต้น
  4. Thickening of lump in breast or elsewhere คือคลำได้ก้อนผิดปกติที่บริเวณเต้านม หรือที่อวัยวะอื่นๆใน ร่างกาย
  5. Indigestion or difficulty in swallowing  เกิดอาการอาหารไม่ย่อย จุกเสียดท้อง หรือกลืนลำบาก
  6. Obvious change in wart or mole การเปลี่ยนแปลงของขนาด รูปร่าง ขอบเขต ของไฝหรือปานที่เคยมีใน ร่างกาย
  7. Nagging cough or hoarseness ไอเรื้อรัง เสียงแหบ
ขั้นตอนและแนวทางในการวินิจฉัยและรักษาผู้ป่วยที่เป็นโรคมะเร็ง
   ขั้นตอนในการวินิจฉัยเป็นขั้นตอนที่มีความสำคัญมากที่สุด เพราะถ้าการวินิจฉัยไม่ถูกต้องตั้งแต่แรกจะทำให้เกิดผลเสียกับผู้ป่วยอย่างรุนแรง ขบวนการในขั้นตอนนี้ประกอบด้วย
  1. วินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเนื่องจากการแสดงของโรคมะเร็งไม่ใช่อาการที่จำเพาะ และสามารถที่จะพบได้ในภาวะ หรือโรคที่ไม่ใช่โรคมะเร็งดังนั้นการวินิจฉัยมะเร็งจึงจำเป็นต้องได้ชิ้นเนื้อตรงจุดที่เป็นโรคมาตรวจทางพยาธิ เพื่อยืนยันว่าเป็นมะเร็ง(histopathologic diagnosis) ไม่สามารถที่ใช้การวินิจฉัยวิธีอื่น เช่น ใช้เฉพาะลักษณะทางรังสี วิทยา หรือการตรวจทางห้องปฏิบัติการอื่นได้ ยกเว้นโรคมะเร็ง 2 ชนิดที่อาจวินิจฉัยได้โดยไม่จำเป็นต้องได้ชิ้นเนื้อ มายืนยัน คือ โรคมะเร็งตับปฐมภูมิ(hepatocellular carcinoma) ในบริเวณที่มีความชุกของการติดเชื้อไวรัสตับ อักเสบชนิดบีสูง เช่น ในกลุ่มประเทศเอเชียตะวันออกเฉียงใต้และไต้หวัน ที่สามารถใช้ลักษณะทางรังสีคือการพบ ก้อนในตับ ร่วมกับการตรวจพบค่า alpha-fetoprotein ที่สูงมากกว่า500 U/ml และโรคมะเร็งชนิด primary extragonadal germ cell ที่เราสามารถใช้ลักษณะทางคลีนิค คือ ผู้ชายอายุระหว่าง 35-50 ปี และมาพบแพทย์ด้วย เรื่องก้อนบริเวณอวัยวะที่อยู่กึ่งกลางของร่างกาย เช่น ช่องอก ช่องท้อง และตรวจพบว่ามีระดับของtumormarkers คือ beta-hCG และ/หรือ alpha-fetoprotein ขึ้นสูงมากๆก็สามารถให้การวินิจฉัยได้
  2. Histopathologic diagnosis มีวิธีการหลายอย่างที่ใช้เพื่อให้ได้ชิ้นเนื้อมายืนยันทางพยาธิวิทยาว่าเป็น มะเร็ง
  3. Surgical biopsy or Excisional biopsy คือการตัดชิ้นเนื้อส่วนหนึ่งส่วนใด หรือตัดออกมาทั้งหมดของ บริเวณที่สงสัย เป็นวิธีการที่เชื่อถือได้มากที่สุดเพราะได้ชิ้นเนื้อมากพอที่พยาธิแพทย์จะวินิจฉัยและทำการตรวจเพิ่มเติมได้ ในกรณีที่การดูทางจุลทรรศน์อย่างเดียวมีความไม่แน่ใจ แต่มีข้อเสีย คือ ต้องอาศัยผู้ที่มีความชำนาญ เฉพาะด้าน และชิ้นเนื้อในบางที่อาจจะอยู่ในบริเวณที่การผ่าตัดเล็กทำไม่ได้ อาจต้องผ่าตัดใหญ่ทำให้ผู้ป่วยมีความเสี่ยงจากการผ่าตัด แต่มีข้อดีตรงที่การทำการตัดออกมาทั้งก้อน(excisional biopsy) ในบางโรคสามารถใช้เป็น วิธีการรักษามะเร็งนั้นให้หายขาดได้โดยตรง
  4. FNA (fine needle aspiration) คือการเจาะดูดชิ้นเนื้อมาตรวจ ทำได้โดยใช้เข็มเบอร์ไม่ใหญ่มากนัก เจาะเข้าไปในบริเวณที่ต้องการและดูดเอาเซลล์ในบริเวณนั้นมาตรวจทางเซลล์วิทยา ข้อดีคือ วิธีการที่ไม่ยุ่งยากมากนักคนไข้เจ็บน้อยเพราะไม่ต้องผ่าตัด แต่มีข้อเสียคือต้องมีพยาธิแพทย์ผู้ที่มีความชำนาญทางการอ่านเซลล์โดยตรง  จึงได้การวินิจฉัยที่ถูกต้องเชื่อถือได้ และในบางที่การเจาะดูดก็ไม่สามารถทำได้โดยง่ายและอาจมีอันตรายข้างเคียงเกิดขึ้นได้ เช่น เกิดลมคั่งในช่องอกในกรณีเจาะดูดก้อนเนื้อที่อยู่ในปอดเป็นต้นและเซลล์หรือชิ้นเนื้อที่ได้เล็กมากจึงไม่ค่อยมีเซลล์หรือชิ้นเนื้อเหลือพอที่จะไปทำการตรวจพิเศษเพิ่มเติมได้ทำให้บางทีผู้ป่วยต้องได้การเจาะหลายครั้ง
  5. Tumor markers เป็นสารที่ผลิตออกมาจากเซลล์มะเร็งสามารถตรวจพบได้ในกระแสโลหิต ดังนั้น ในผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งบางชนิดที่มีการผลิตสารเหล่านี้ ถ้าเราเจาะตรวจจะพบว่ามีค่าสูงผิดปกติได้ แต่อย่าง serum tumor markers นี้ไม่สามารถจะมาใช้แทนที่ลักษณะทางพยาธิวิทยาในการวินิจฉัยได้ เพราะบางทีเซลล์ ปกติธรรมดาของร่างกาย หรือภาวะที่ไม่ใช่มะเร็งก็อาจจะมีค่าสารเคมีนี้สูงได้ คือมันไม่จำเพาะกับมะเร็งเท่านั้น และไม่สามารถใช้ในการตรวจคัดกรองได้ เพราะโดยมากค่าของ tumor markers จะสัมพันธ์กับระยะของโรค ดังนั้นรอยโรคที่เป็นระยะแรกค่าเหล่านี้จึงไม่สูง แต่จะมีประโยชน์ในกรณีที่เราได้การวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็ง นั้นๆเรียบร้อยแล้ว และเราใช้tumor markers ในการช่วยการพยากรณ์โรค ในการติดตามการรักษา และการ ติดตามว่าโรคนี้กลับมาเป็นซ้ำหรือไม่ และเราสามารถรักษามะเร็งให้หายขาดได้
  6. Oncologic imaging คือการใช้วิธีการทางรังสีวิทยาหลายๆชนิด มาช่วยประกอบการวินิจฉัย เช่น เอ็กซเรย์คอมพิวเตอร์CT scan (Computerize tomography) หรือMRI (Magnetic rasonance imaging) วิธีการทางรังสีนี้โดยมากมีประโยชน์ ในเรื่องการบอกระยะของโรค บอกขอบเขตและการกระจายของโรค แต่ ไม่สามารถนำมาใช้เป็นวิธีการอย่างเดียวในการวินิฉัยโรคได้


ระยะของโรค(staging classification)
    เป็นขั้นตอนหลังจากได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งชนิดใดเรียบร้อยแล้วขั้นตอนนี้ประกอบด้วยการดูขอบเขตของรอยโรค ตรงบริเวณ นั้นอย่างละเอียดโดยวิธีการทางรังสี หรืออาจเป็นการผ่าตัดเข้าไปดูโดยตรง และตรวจดูอวัยวะอื่นที่ห่างไกลออกไป แต่เราทราบว่าเป็นอวัยวะที่มะเร็ง ชนิดนั้นชอบแพร่กระจายไป ประโยชน์ของการดูรอยโรค คือ
  1. ช่วยในการตัดสินใจวางแผนการรักษา
  2. มีประโยชน์ในการช่วยพยากรณ์โรค(prognosis)
    วิธีการที่ใช้เป็นมาตรฐานในการตรวจระยะของโรค คือ ระบบTNM system ซึ่งจะแบ่งแยกการตรวจย่อย ออกเป็น 3 แบบตาม anatomy คือ T สำหรับ primary tumor คือการบ่งบอกโรคตรงตำแหน่งนั้น N สำหรับ regional lymph node คือการตรวจดูการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลือง M และสาหรับ metastasis คือการตรวจดูว่ามีการแพร่กระจายไป ยังอวัยวะอื่นที่อยู่ห่างไกลออกไปจากตำแหน่งแรกของเนื้องอก และแต่ละอย่างยังแบ่งย่อยลงไปตามการลุกลามของขอบเขต โรค เช่น T Stage  ถูกแบ่งย่อยเป็น T1,T2,T3,T4 และ N ถูกแบ่งย่อยเป็น N0,N1,N2,N3 และ M ถูกแบ่งย่อยเป็น M0,M1 การตรวจระยะของโรคแบ่งออกได้เป็น3 ประเภท ตามวิธีการที่ใช้ คือ
  1. Clinical staging system โดยจะอาศัยรายละเอียดจากการซักประวัติ ตรวจร่างกาย และการตรวจ ทางห้องปฏิบัติการ หรือการตรวจทางรังสีวิทยาเท่านั้น ดังนั้นการบอกระยะของรอยโรคด้วยวิธีนี้จึงเชื่อถือไม่ได 100% ในความเป็นจริงมะเร็งอาจมีระยะในการแพร่กระจายน้อยกว่าหรือมากกว่าก็ได้
  2. Surgical staging system อาศัยข้อมูลที่ได้จากการดูรอยโรคโดยตรงจากการผ่าตัด วิธีการบอกระยะ ของโรคโดยวิธีนี้ใช้กับมะเร็งที่อยู่ในบริเวณที่ไม่สามารถใช้ข้อมูลจากการตรวจร่างกายธรรมดา เช่น มะเร็งรังไข่ มะเร็งล าไส้ใหญ่ มะเร็งไต เป็นต้น
  3. Pathologic staging system อาศัยข้อมูลจากชิ้นเนื้อที่ได้จากการผ่าตัด และนวจดูโดยละเอียดามาตร ถึงความลึก ขนาด และการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลือง วิธีการนี้สามารถบอกรอยโรคได้แน่นอนที่สุด

การวางแผนการรักษา
    โดยมากหลังขั้นตอนการดูระยะของโรคแล้ว เราสามารแบ่งโรคมะเร็งออกเป็น3กลุ่มใหญ่ๆ คือ

  1. Localized disease คือโรคที่จกัดอยู่เฉพาะที่ ดังนั้นวิธีการที่เป็นวิธีหลักในการรักษา คือ การรักษาเฉพาะที่ (local therapy) ซึ่งประกอบไปด้วย 2 วิธีหลักๆ คือ การผ่าตัด(surgery) และการฉายรังสีเฉพาะที่ (radiotherapy) แต่อย่างไรก็ตามในมะเร็งบางชนิดที่มีลักษณะเป็น systemic disease คือมักจะมีการแพร่กระจายไป ยังอวัยวะอื่นในร่างกายตั้งแต่ระยะแรกๆ แต่เราไม่สามารถตรวจพบได้จากการวินิจฉัยทางรังสีธรรมดา ซึ่งต้องมีรอย โรคอย่างน้อย 1 เซนติเมตร หรือมีตั้งแต่109 เซลล์เป็นต้นไป และสามารถก่อให้เกิดปัญหาในภายหลัง คือทำให้มี การกลับเป็นซ้ำของโรค ซึ่งอาจจะเป็นการกลับมาของโรคตรงบริเวณเดิม (local recurrence) หรือกลับมาเป็นใน บริเวณอื่นและมีการแพร่กระจายได้(distant metastasis) มะเร็งที่มีลักษณะเช่นนั้นคือ มะเร็งเต้านม ซึ่งพบว่าหาก ให้การรักษาตามหลัง local treatment ด้วยยาเคมีบบัดหรือการรักษาด้วยฮอร์โมน จะสามารถชะลอการกลับเป็นซ้ำของโรค (prolong disease free survival) ลดอัตราการกลับเป็นซ้ำของโรค(decrease recurrence rate) และเพิ่ม อัตราการรอดชีวิตได้
  2. Locally advanced disease   คือตัวโรคยั’จำกัดอยู่เฉพาะที่และยังไม่มีหลักฐานของการแพร่กระจาย ไปยังอวัยวะอื่น แต่ขนาดของรอยโรคเป็นมาก เช่นมีขนาดใหญ่มาก มีการลุกลามไปยังอวัยวะข้างเคียง เป็นต้น รอยโรค ในระยะนี้ ถ้าใช้การรักษาโดยวิธี local treatment อย่างเดียว มักจะไม่สามารถกำจัดเซลล์มะเร็งออกไปได้หมด หรืออาจจะต้องผ่าตัดใหญ่ และตัดอวัยวะต่างๆไปมากจนเสียรูปทรง เสียหน้าที่ของอวัยวะนั้น หรือเสียอวัยวะนั้นไป เลย และเนื่องจากไม่สามารถกำจัดเซลล์มะเร็งออกไปได้หมด เซลล์มะเร็งที่หลงเหลืออยู่ก็จะค่อยๆเติบโตและแบ่งตัว ในที่สุดก็มีการกลับเป็นซ้ำของโรคและเสียชีวิตจากมะเร็งในที่สุด ดังนั้นในปัจจุบันจึงมีหลักการของการนำเอายา เคมีบำบัดมาใช้ก่อนในระยะแรก (neo adjuvant chemotherapy) เพื่อลดขนาดของรอยโรค กำจัดเซลล์มะเร็งที่ แพร่กระจายไปที่อื่นก่อนแล้วค่อยตามด้วยการผ่าตัด พบว่าในโรคมะเร็งหลายๆชนิด การรักษาด้วยวิธีนี้สามารถช่วย ลดการสูญเสียอวัยวะหรือรูปทรงของอวัยวะ และสามารถเพิ่มอัตราการหายขาดของมะเร็ง เพิ่มระยะปลอดโรค ลด อัตราการกลับเป็นซ้ำและเพิ่มอัตราการรอดชีวิตจากโรคมะเร็งได้
  3. Metastatic diseases คือมีการแพร่กระจายของโรคไปยังอวัยวะอื่นแล้ว เมื่อโรคมะเร็งมีการแพร่กระจาย ไปแล้วมีน้อยมากที่จะสามารถรักษาให้หายขาดได้ ดังนั้นวัตถุประสงค์หลักของการรักษาผู้ป่วยระยะนี้ คือ การ ประคับประคองให้ผู้ป่วยมีคุณภาพชีวิตที่ดีที่สุด ลดความทุกข์ทรมาน และในบางชนิดของมะเร็งที่ตอบสนองต่อย เคมีบำบัดค่อนข้างดี การรักษาด้วยยาเคมีบำบัด จะสามารถช่วยยืดชีวิตของผู้ป่วยได้
    จะเห็นได้ว่ามีวิธีการรักษาหลายประการที่นำมาใช้ในการรักษาโรคมะเร็ง ขึ้นอยู่กับจุดประสงค์ในการรักษ ชนิดของมะเร็ง ระยะของโรค และสภาพของผู้ป่วยขณะนั้นๆ และในบางโรคก็ต้องใช้การรักษาหลายๆวิธีร่วมกัน เพื่อให้ได้ผลของการรักษาที่ดีที่สุด
วิธีการรักษาโรคมะเร็ง มี 3วิธีการใหญ่ๆ ดังต่อไปนี้
  1. การรักษาด้วยการผ่าตัด(surgery)
  2. การรักษาด้วยวิธีรังสีรักษา(radiotherapy)
  3. การรักษาด้วยการให้ยาเคมีบ าบัด(systemic chemotherapy)


การรักษาด้วยการผ่าตัด(Surgery) บทบาทของการผ่าตัดในโรคมะเร็ง

  1. เพื่อเป็นการป้องกันการเกิดโรคมะเร็ง(prevention of cancer) มีโรคหรือภาวะบางอย่างที่ถ้าปล่อยทิ้ง ไว้จะก่อให้เกิดมะเร็งตามมาในอนาคตได้ การผ่าตัดกำจัดภาวะนั้นไปจะสามารถช่วยป้องกันการเกิดโรคมะเร็งได้ โรคหรือภาวะที่กล่าวถึงแสดงในตารางที่ 1
  2. เพื่อเป็นการรักษาโรค(treatment of cancer) การผ่าตัดสามารถรักษาโรคมะเร็งให้หายขาดได้ โดยเฉพาะในระยะเริ่มต้นที่ก้อนมะเร็งยังอยู่เฉพาะตรงบริเวณอวัยวะเริ่มแรก และเป็นวิธีการรักษาที่มีความสำคัญ มากที่สุดในมะเร็งระยะนี้ แต่อย่างไรก็ตามเมื่อคนไข้มาพบแพทย์และตรวจพบว่าอยู่ในระยะนี้ จะมีการร้อยละ 70 แพร่กระจายไปนอกรอยโรคแล้ว แต่ไม่สามารถตรวจพบได้ เรียกว่ามี micrometastasis ดังนั้นการรักษามะเร็งใน

    ปัจจุบันจึงมี adjuvant  treatment ซึ่งหมายความถึง การรักษาด้วยวิธีอื่นเสริมหลังการผ่าตัด ซึ่งอาจจะเป็นการ ใช้ยาเคมี          บำบัด(adjuvant chemotherapy) การฉายรังสีรักษา(adjuvant radiotherapy) เพื่อเพิ่มอัตราการหายขาด
บทบาทใหญ่ของการผ่าตัดในการรักษาโรคมะเร็งมี7ประการดังต่อไปนี้
  1. Definitive surgical treatment คือการผ่าตัดเอาก้อนมะเร็งที่มีอยู่และต่อมน้ำเหลืองที่มีการถ่ายเทน้ำเหลืองจากก้อนมะเร็งออกให้หมด จุดประสงค์เพื่อกาให้หายขาด
  2. Appropiate local therapy ให้การรักษาด้วยการผ่าตัดเพื่อจะควบคุมก้อนเนื้องอกบริเวณนั้น และให้ได้สมดุลย์กันระหว่างผลของการควบคุมเนื้องอกและผลข้างเคียงที่ผู้ป่วยอาจจะได้รับจากการรักษาและคุณภาพชีวิตของ ผู้ป่วย
  3. Reduce tumor bulk or Cytoreductive surgery คือลดขนาดของก้อนเนื้องอกลงบ้างโดยการผ่าตัดเอาบางส่วนของก้อนเนื้องอกออกไป จุดประสงค์คือ เพื่อให้การรักษาด้วยยาเคมีบ าบัดได้ผลดีขึ้น และการลดจ านวน เซลล์มะเร็งลงท าให้ลดโอกาสของการดื้อยาของเซลล์มะเร็งลงด้วย นอกจากนี้ในบางกรณีหลังการให้ยาเคมี บ าบัดแล้วยังมีโรคบางส่วนเหลืออยู่ เราอาจใช้วิธีการผ่าตัดเอาส่วนที่หลงเหลือนี้ออกไปเพื่อลดจ านวนของ เซลล์มะเร็ง ก่อนที่จะท าการรักษาด้วยยาเคมีบำบัดสูตรต่อไป
  4. Metastatectomy เป็นการผ่าตัดเอาก้อนมะเร็งออกไปจนหมดส าหรับบางกรณีที่ถึงแม้ว่าโรคมะเร็งจะมีการแพร่กระจายไปยังอวัยวะอื่นแล้ว แต่การแพร่กระจายจ ากัดอยู่เฉพาะอวัยวะใดอวัยวะหนึ่ง(solitarymetastasis) และรอยโรคที่อวัยวะแรกสามารถควบคุมได้ การผ่าตัดวิธีนี้จะท าให้ผู้ป่วยหายขาดจากโรคได้ โดยเฉพาะใน โรคมะเร็งชนิดที่ตอบสนองไม่ค่อยดีต่อยาเคมีบ าบัดหรือการฉายรังสีรักษาเช่นการแพร่กระจายไปที่ปอด,ตับ หรือสมอง ในโรคมะเร็งไต,มะเร็งล าไส้ใหญ่หรือมะเร็งปอดชนิดnonsmall cell lung cancer
  5. การผ่าตัดในภาวะฉุกเฉินบางประการทางมะเร็งวิทยาวะฉุกเฉินทางมะเร็งวิทยามีบางสภาวะที่จ าเป็นต้องได้รับการรักษาอย่างเร่งด่วนด้วยการผ่าตัด เช่น กรณีเลือดออกฉุกเฉิน มะเร็งที่อยู่บริเวณปลายล าไส้ท าให้มีการ แตกทะลุของล าไส้ หรือในมะเร็งบางชนิดที่มีการกดทับอวัยวะข้างเคียงทำให้อวัยวะข้างเคียงเสียการทำงานไป เช่น กดไขสันหลังท าให้เป็นอัมพาต เป็นต้น
  6. Palliative surgery ใช้การผ่าตัดช่วยการรักษาแบบประคับประคอง ลดความเจ็บปวดของผู้ป่วยและเพิ่มคุณภาพชีวิต เช่น การผ่าตัดรักษาภาวะล าไส้อุดตัน หรือการผ่าตัดเอาก้อนเนื้องอกบางส่วนออกไป เพื่อลดความ เจ็บปวดและช่วยเพิ่มคุณภาพชีวิต
  7. Surgery for reconstruction and rehabilitation เช่นการผ่าตัดที่ช่วยเหลือด้านความสวยงามแก่ผู้ป่วย เช่น การผ่าตัดท าเต้านมใหม่(breast reconstruction) ในกรณีผู้ป่วยหญิงที่ถูกตัดเต้านมจากโรคมะเร็งเต้านม

การรักษาด้วยวิธีรังสีรักษา(Radiotherapy)
    Radiotherapy คือการรักษาโดยการฉายรังสี เช่น X-beam, electron beam เข้าไปบริเวณที่มีก้อนมะเร็งอยู่ รังสีจะไปทำ ให้เซลล์บริเวณนั้นตายไปทาให้ขนาดของก้อนเนื้องอกลด แะในบางโรคการใช้รังสีรักษาอย่างเดียว สามารถรักษามะเร็งนั้นๆให้หายขาดได้ เช่น มะเร็งหลังโพรงจมูก มะเร็งบริเวณศรีษะและคอ เป็นต้น แต่การ รักษาด้วยวิธีนี้มีข้อคืด้อยตรงบริเวณที่เป็นทางเข้าของรังสี(port)รังสีที่ผ่านไปจะมีผลต่อเซลล์เนื้อเยื่อปกติที่อยู่ บริเวณนั้นด้วย และทำให้เกิดผลข้างเคียงของการรักษา ดังนั้นการรักษาได้ผลดีหรือไม่ขึ้นอยู่กับปัจจัยต่างๆ ดังต่อไปนี้

  1. Tumor lethal doseคือ ขนาดของรังสีรักษาที่มีโอกาสที่จะสามารถรักษามะเร็งนั้นๆให้หายขาด(cure) ได้ถึง 99% เรียกอีกอย่างหนึ่งว่าTCD99 หรือ Curative doses ซึ่งมะเร็งต่างชนิดกันก็มีค่า TCD99 ที่ต่างกันออกไป โดความสามารถของรังสีที่จะรักษามะเร็งให้หายขาดได้นั้นจะมีมากขึ้นเรื่อยๆเมื่อเพิ่มขนาดของรังสี เพราะสามารถทำลายเซลล์มะเร็ง ได้มากขึ้น และนอกจากนี้ยังขึ้นอยู่กับชนิดของเซลล์ด้วยเพราะเซลล์ของร่างกายแต่ละชนิดมีความ ไวในการทำลายด้วยรังสีไม่เท่ากัน เนื้องอกที่กำเนิดมาจากเซลล์ร่างกายที่มีความไวต่อรังสี เรียกว่า radio sensitive tumor และเซลล์เนื้องอกที่กำเนิดมาจาก เซลล์ร่างกายที่มีความไวต่อรังสีน้อย และมีความต้านทานต่อ รังสีมาก เรียกว่า radio resistant tumor ปกติในร่างกายคนเรา
        อวัยวะสืบพันธุ์ คือ รังไข่และอัณฑะจะมีความไวต่อ รังสีมากที่สุด ตามมาด้วยเซลล์ในระบบเม็ดเลือดขาว คือ  lymphocyteเซลล์ และเซลล์ในไขกระดูกทั้งหลาย คือ เซลล์เม็ดเลือดแดง เซลล์เม็ดเลือดขาวชนิดต่างๆ และเกร็ดเลือด
    นอกจากนั้นเซลล์ที่มีการแบ่งตัวอยู่เสมอ  (proliferating cells) จะมีความ ไวต่อรังสีมากกว่าเซลล์ ร่างกายที่มีการเจริญเติบโตจนเป็นเซลล์ตัวแก่เรียบร้อยแล้วและ ไม่มีการแบ่งตัวต่อไป เช่น เซลล์ระบบประสาทในผู้ใหญ่ กระดูก และกระดูกอ่อน เป็นต้น

  2. Tumor size คือถ้าก้อนมะเร็งมีขนาดใหญ่มากขึ้นจำเป็นต้องได้รับขนาดของรังสีมากขึ้น จึงจะสามารถ ควบคุมโรคได้
  3. ความทนทานของเนื้อเยื่อปกติที่อยู่ในบริเวณที่ต้องโดนรังสีเพราะถึงแม้ว่ามะเร็งนั้นจะตอบสนองดี เพียงใด แต่ถ้าผู้รักษาไม่สามารถให้รังสีได้ตามขนาดที่ต้องการ เนื่องจากเนื้อเยื่อปกตินั้นมีความทนทานต่อรังสีได้ น้อย การรักษาก็จะไม่ได้ผลดีเท่าที่ควรตารางที่2 แสดงถึงความไวต่อรังสีรักษาของมะเร็งที่เกิดจากเซลล์ร่างกายชนิดต่างๆ

ผลข้างเคียงที่เกิดกับเนื้อเยื่อข้างเคียงที่เป็นผลจากการได้รับรังสี รักษา แบ่งออกได้เป็น 2 ชนิดใหญ่ๆคือ
  1. Acute effect คือผลข้างเคียงที่เกิดขึ้นระหว่างที่ได้รับการฉายรังสีรักษาหรือภายหลังจากการรักษาภายในเวลาไม่นานนัก ผลข้างเคียงชนิดนี้มักจะเกิดกับเซลล์และเนื้อเยื่อที่ต้องมีการแบ่งเซลล์ขึ้นมาทดแทนเซลล์เก่า อยู่ตลอดเวลา เช่น เซลล์เยื่อบุผิวหนัง เยื่อบุช่องปากไส้เล็ก ลำไส้ใหญ่ กระเพาะปัสสาวะ ทำให้ผู้ป่วยมีอาการ ผิวหนังลอกแดงเหมือนถูกน้ำร้อนลวก มีแผลในช่องปาก แผลในลำไส้เล็กและลำไส้ใหญ่ ทำให้มีอาการปวดท้อง ถ่ายเหลว หรือถ่ายเป็นมูกเลือดได้ ปัสสาวะเป็นเลือด เป็นต้น แต่ผลข้างเคียงชนิดนี้จะดีขึ้นเมื่อหยุดการฉายรังสี และให้เวลาเซลล์ปกติแบ่งตัวขึ้นมาทดแทนใหม่ได้
  2. Late effect คือผลข้างเคียงที่เกิดขึ้นภายหลังจากการฉายรังสีไปแล้วเป็นเวลานานพอสมควรผลข้างเคียงชนิดนี้เป็นตัวก าหนดขนาดของรังสีที่จะใช้บริเวณอวัยวะนั้นไม่ให้มากเกินไป ผลข้างเคียงชนิดนี้เม เกิดขึ้นแล้วมักจะไม่สามารถกลับมาเป็นปกติได้ ผลข้างเคียงในกลุ่มนี้ คือ(fibrosis)การเกิดพังผืดเกิดรูระหว่าง อวัยวะ 2 ชนิดที่อยู่ใกล้กัน(fistula formation) เป็นแผลชนิดที่ไม่สามารถหายได้(non-healing ulceration) และเกิด ความผิดปกติอย่างถาวร คือ อวัยวะบางประการเสียหน้าที่ไป เช่น ไขสันหลังพิการท าให้เป็นอัมพาต ตาบอดเป็นต้น ผลข้างเคียงที่เกิดขึ้นนี้ไม่ได้เกิดขึ้นเฉพาะเซลล์หรือเนื้อเยื่อ ที่มีการแบ่งเซลล์อย่างรวดเร็วเท่านั้น แต่สามารถเกิดได้เนื้อเยื่อชนิดใดก็ได้ขึ้นอยูกับขนาดของรังสีทั้งหมดที่ได้ รับ ผลข้างเคียงชนิดนี้เกิดเนื่องจากการที่เส้นเลือดในบริเวณนั้นถูกทำลายไปทำให้เนื้อเยื่อบริเวณนั้นขาดเลือดไปเลี้ยง และตายไปในที่สุด หลังจากนั้นจึงเกิดเนื้อ พังผืดทดแทนขึ้นมา

การรักษาด้วยการฉายรังสีสามารถใช้ร่วมกับวิธีการรักษามะเร็งวิธีอื่นๆ ทำให้ควบคุมโรคได้ดีขึ้น  เช่น
  1. การฉายรังสีรักษาร่วมกับการผ่าตัด  การใช้ 2 วิธีนี้ร่วมกัน โดยหลักการแล้วจะทำให้การรักษามะเร็งดียิ่งขึ้นเพราะข้อด้อยของการรักษา2 วิธีนี้ต่างกัน คือ การฉายรังสีสามารถควบคุมและทำลายเซลล์มะเร็งบริเวณริมๆได้ดี เพราะเซลล์อยู่กันไม่หนาแน่น และได้รับเลือดและออกซิเจนไปเลี้ยงดี ในขณะที่การควบคุมมะเร็งตรงกลางก้อนเนื้อ ทำได้ยากเพราะเซลล์อยู่กันอย่างหนาแน่นและมีเลือดไปหล่อเลี้ยงไม่พอ แต่การรักษาด้วยการผ่าตัดจะสามารถตัด ก้อนเนื้องอกบริเวณตรงกลางออกได้ดี แต่การควบคุมบริเวณส่วนริมทำได้ยากกว่าเพราะต้องระวังอวัยวะที่อยู่ ข้างเคียง ดังนั้นการใช้การรักษา 2 วิธีนี้ร่วมกันจะทำให้การรักษาได้ผลดียิ่งขึ้น มีวิธีการรักษาร่วมกันที่สำคัญมี 2  แบบ คือ
    1. การให้การรักษาด้วยการฉายรังสีก่อนการผ่าตัด(preoperative radiotherapy) ข้อดีคือ กำจัดเซลล์มะเร็งที่อยู่บริเวณ ขอบๆของก้อนมะเร็งที่อาจจะตัดออกไม่ได้หมด หรือหลุด กระจายไปในช่วงเวลาผ่าตัดได้ ในบางกรณีที่ก้อนมะเร็งใหญ่มากๆ การฉายรังสีก่อนการผ่าตัดจะช่วยลดขนาดของก้อนเนื้อ งอกลงจนท าให้การผ่าตัดเป็นไปได้หรือเป็นไปได้ง่ายยิ่งขึ้น หรือไปมีผลต่อความสวยงาม และบางกรณีจะป้องกันการสูญเสียอวัยวะหรือหน้าที่ของร่างกายได้ (preserve organ function) แต่ก็มีข้อด้อยคือ ทำให้การรายงานผลของพยาธิแพทย์ของชิ้นเนื้องอกที่ได้จากการผ่าตัดหลังจากฉายรังสีรักษาไป แล้วมีการเปลี่ยนแปลงไปจากเดิมทำให้มีผลต่อการประเมินระยะของโรค การพยากรณ์โรค เป็น ต้น
    2. การให้รังสีรักษาหลังการผ่าตัด(postoperative radiotherapy)  มีข้อดีคือ 1.จะได้ข้อมูลเกี่ยวกับการแพร่กระจาย ของโรคหลังการผ่าตัดได้ถูกต้องตรงตามความเป็นจริง ทำให้ มีผลดีต่อการพยากรณ์โรค และการตัดสินใจรักษาต่อไป 2.หลีกเลี่ยงการให้การรักษาด้วยรังสีในผู้ป่วยที่ไม่จำเป็นได้  และ 3 ขนาดของรังสีรักษาที่ได้รับจะลดลงไปตามขนาดของมะเร็งที่เหลืออยู่ทำให้สามารถหลีกเลี่ยง ผลข้างเคียงที่จะเกิดต่ออวัยวะปกติได้
  2. การฉายรังสีรักษาร่วมกับการให้ยาเคมีบำบัด (radiation  and chemotherapy) ยาเคมีบำบัดบางชนิดเมื่อให้ร่วมไปกับการฉายรังสีรักษา จะมีผลทำให้รังสีรักษามีผลดียิ่งขึ้น ฆ่าและทำลายเซลล์มะเร็งได้ดียิ่งขึ้น(radio sensitizer) และ นอกจากนั้นยาเคมีบำบัดเองก็มีฤทธิ์ในตัวอยู่แล้วในการทำลายเซลล์มะเร็ง เพราะฉะนั้นเมื่อให้พร้อมกับรังสีรักษา เหมือนได้อาวุธ 2 อย่างเข้าไปพร้อมกัน ทำให้การทำลายมะเร็งเป็นไปได้ดีมากขึ้น (additive effect) และยาเคมีบำบัดเมื่อเข้าไปแล้วจะกระจายและออกฤทธิ์ได้ทั่วร่างกาย ทำให้สามารถควบคุมแลทำลายเซลล์มะเร็งที่อาจจะหลุด รอดออกไปจากก้อนมะเร็งได้ด้วย ในขณะที่การฉายรังสีรักษาจะควบคุมได้เฉพาะตรงบริเวณที่ฉายรังสีเท่านั้น


การรักษาด้วยการใช้ยาเคมีบำบัด(systemic chemotherapy)
    การรักษาด้วยวิธีนี้ คือ การบริหารยาเคมีบำบัดที่ใช้ในการทำลายเซลล์มะเร็งเข้าไปในร่างกาย ซึ่งสามารถ บริหารได้หลายวิธีคือ รูปแบบยาฉีด ยารับประทาน และยาที่ฉีดเข้าไปในช่องเยื่อบุต่างๆ เพื่อประโยชน์ในการรักษา เฉพาะที่เป็นต้น
ความรู้พื้นฐานทางด้านมะเร็งวิทยาที่เกี่ยวข้องกับการให้ยาเคมีบำบัด

Kinetic basis of chemotherapy

   ดังที่ได้กล่าวมาแล้วจากข้างต้นว่ามะเร็งเริ่มต้นเกิดขึ้น จากเซลล์เพียงเซลล์เดียวโคลนเพียงโคลนเดียวที่หรือ มีความผิดปกติ(clonality) แล้วค่อยๆมีการแบ่งตัวและมีการเจริญเติบโตที่ผิดปกติ โดยอัตราการเจริญเติบโตจะเร็ว หรือช้านั้นขึ้นอยู่กับdoubling time ซึ่งขึ้นอยู่กับชนิดของมะเร็ง ก้อนมะเร็งขนาดเล็กที่สุด ที่เราสามารถใช้วิธีการ ต่างๆ เช่นการตรวจร่างกาย หรือใช้วิธีการทางรังสีมาวินิจฉัยได้นั้น อย่างน้อยต้องมีขนาด1เซนติเมตรหรือมีจำนวนเซลล์อย่างน้อย109 เซลล์ขึ้นไป และจุดที่ทำให้ผู้ป่วยเสียชีวิตหรือที่เรียกว่า lethal คือ1012เซลล์ หรือ ขนาดของก้อนมะเร็งเกิน 1 กิโลกรัมขึ้นไปและจุดที่เรียกว่าหายขาดคือเซลล์มะเร็งเหลืออยู่ในร่างกายน้อยกว่า103 เซลล์ ซึ่งจะถูกร่างกายกำจัดด้วยขบวนการ ทางระบบภูมิคุ้มกันจนหมดไปในที่สุด ลักษณะการเจริญเติบโตของ มะเร็งเป็นรูปโค้ง ดังรูปที่ 1 โดยจะมีการเจริญเติบโตรวดเร็ว ในช่วงแรกในตอนที่เซลล์ยังไม่มาก ยังมีเลือดและ อาหารไปเลี้ยงอุดมสมบูรณ์ แต่พอเจริญเติบโตมาถึงจุดหนึ่งการแบ่งตัวก็จะเริ่มช้าลง เรียกรูปโค้งการเจริญเติบโต แบบนี้ว่า Gomperzian growth curve
การตอบสนองของการรักษาด้วยยาเคมีบำบัดจะเป็นไปตามกฎที่เรียกว่า log-cell kill model ซึ่งมีหลักการ พอที่จะสรุปได้ดังต่อไปนี้
  1. เมื่อบริหารยาเคมีบำบัดเข้าไปในร่างกาย ยาจะฆ่าเซลล์มะเร็งเป็นสัดส่วนที่คงที่ไม่ว่าเซลล์เริ่มต้นจะมีขนาดเท่าใด คือจะฆ่าได้ครั้งละประมาณ  3 log เช่น ถ้าเริ่มต้นจากขนาด 10 9 เซลล์ การให้ยาเคมีบำบัด 1ครั้งจะ สามารถฆ่าได้ 103   เซลล์ จึงยังคงเหลือเซล 106  เซลล์  ดังนั้นจะเห็นได้ว่ายิ่งขนาดเริ่มต้นของ มะเร็งน้อยเท่าไร โอกาสที่จะได้หายขาด จาการรักษาก็จะมีมากกว่าคนที่มี tumor burden มากกว่า
  2. ยาเคมีบำบัดบางชนิด ถ้าเพิ่มขนาดการบริหารยาจำนวนมากขึ้นจะสามารถฆ่าเซลล์มะเร็งได้จำนวน log ที่มากขึ้นด้วย ดังนั้นประสิทธิภาพของยาจึงเพิ่มขึ้น
  3. ถ้าใช้ยาเคมีบำบัดหลายชนิดร่วมกัน การฆ่าเซลล์จะได้จำนวน log เพิ่มขึ้น  แต่อย่างไรก็ตามหลังจากให้ยาเคมีบำบัดแต่ละครั้ง จะต้องมีช่วงระยะพัก เพื่อให้เซลล์ร่างกายปกติที่ถูกทำลายจากยาเคมีบำบัดมีโอกาสฟื้นตัวขึ้นมาใหม่ เช่น เซลล์เยื่อบุช่องปาก,ไขกระดูก เป็นต้น ดังนั้นในระยะ นี้เซลล์มะเร็งก็มีระยะเวลาในการแบ่งตัวและเจริญเติบโตเพิ่มจำนวนขึ้นมาด้วย แต่จำนวนเซลล์จะไม่มากนักเพราะ ความเป็นจริงแล้วเซลล์มะเร็งไม่ได้มีวัฏจักรของเซลล์ (cell cycle) ที่เร็วกว่าธรรมดา ดังนั้นการที่จะรักษามะเร็งด้วยยาเคมีบำบัดให้หายขาดได้นั้น  จำเป็นจะต้องใช้ยาให้หลายๆครั้ง จนเหลือเซลล์ขนาดน้อยกว่า103 จึงจะถือว่า หายขาดได้
กฎของ Goldie and Coldman hypothesis
   กฎที่สามารถนำมาใช้ช่วยอธิบายว่าทำไมมะเร็ง ถึงมีการดื้อยาเคมีบำบัดเมื่อใช้ไปนานๆ เนื่องด้วยมะเร็งเป็นโรคที่มีความแตกต่างกันในระหว่างเซลล์ชนิดเดียวก มาก (tumor heterozygosity) และเมื่อมีการแบ่งตัวเพิ่มมากขึ้น ก็จะมีความผิดปกติของยีนและโครโมโซมที่เกิดจาก การ mutation  เพิ่มขึ้นเรื่อย(genetic instability) มีการคำนวณไว้ว่า เซลล์มะเร็งจะมีอัตราการกลายพันธ์ โดยมีเซลล์ที่ดื้อต่อยาเคมีบำบัดตั้งแต่เริ่มมีเซลล์มะเร็งถึง103-106 ดังนั้นในความเป็นจริงทางคลีนิค ก้อนมะเร็งเล็กที่สุด ที่เราสามารถวินิจฉัยได้ คือ10 9 เซลล์ หรือ 1 เซนติเมตร ดังนั้นจะต้องมี clone ที่มีการดื้อยาเคมีบำบัดอย่างน้อย 1 clone ในตอนแรกที่เริ่มรักษาด้วยยาจะพบว่าก้อนมะเร็งก็มีการตอบสนองโดยมีก้อนยุบลงไปดี จนในบางรายยุบ จนได้ clinical remission (คือไม่สามารถตรวจวินิจฉัยว่ายังมีก้อนมะเร็งหลงเหลืออยู่ได้ด้วยวิธีการทางคลีนิค) แต่ จริงๆแล้วยังมีเซลล์หลงเหลืออยู่ในขนาดที่น้อยกว่า106 และในจำนวนนั้นมีเซลล์ที่ดื้อยาด้วยซึ่งก็จะมีการ เจริญเติบโตและแบ่งตัวเพิ่มขึ้นมา จนในที่สุดก็จะกลายเป็นก้อนมะเร็งให้เห็นชัดเจน หรือทำให้ก้อนที่เคยมีอยู่เก่ามี ขนาดโตมากขึ้น ซึ่งแสดงถึงว่ายาเคมีบำบัดสูตรเก่าไม่ได้ผล ดังนั้นจะเห็นได้ว่าถ้าเราเริ่มต้นการรักษาในขณะที่เซลล์มะเร็งอยู่ในร่างกายจำนวนไม่มากนัก ผลของการรักษาจะดีกว่าเริ่มรักษาในตอนที่มีขนาดของรอยโรคใน ร่างกายจำนวนมากแล้ว ซึ่งเป็นที่มาของหลักการใช้ยาเคมีบ าบัดในแง่ของ adjuvant therapy คือใช้ยาเคมีบำบัดเพื่อกำจัดเซลล์มะเร็งที่อาจหลงเหลืออยู่ แต่ไม่สามารถตรวจวินิจฉัยได้ทางคลีนิค(micro metastasis) หลังการรักษาด้วย การผ่าตัดเอาก้อนมะเร็งออกจนหมดแล้ว

วัฏจักรของเซลล์ (cell cycle)     เซลล์ในร่างกายทุกชนิดที่มีความสามารถในการแบ่งตัวสร้างเซลล์ใหม่ได้ ไม่ว่าจะเป็นเซลล์ปกติหรือ เซลล์มะเร็งจะต้องผ่านกระบวนการเตรียมสารโปรตีนและสารพันธุกรรมที่เรียกว่า DNA และมีขบวนการแบ่งตัวให้ เกิดเซลล์ใหม่ให้เหมือนกันทั้ง2ชนิด จะมีช่วงระยะ(phase) ที่สำคัญในการเตรียมขบวนการสร้างเซลล์ใหม่นี้ เรียกว่า วัฏจักรของเซลล์ หรือ cell cycle ในวัฏจักรของเซลล์นี้ที่สำคัญมี 2 ช่วงใหญ่ๆ คือ

  1. ระยะการเตรียมการ (preparation phase หรือ interphase) ในระยะนี้เซลล์มีการเตรียมตัวในการแบ่งตัวและเป็นช่วงเวลาที่ยาวนานที่สุดของcellcycle  ประกอบไปด้วย
    1. G1 phase หรือGap1 phase เป็นช่วงระยะของเซลล์ก่อนที่จะเข้าสู่ระยะการสร้างสารโปรตีนและ DNAในระยะนี้จะมีการเตรียมสารประกอบต่างๆภายในเซลล์ที่มีความจ าเป็นในการสังเคราะห์ DNA
    2. S phase หรือ synthetic phase ช่วงนี้เซลล์จะมีการสังเคราะห์สารโปรตีนต่างๆที่ส าคัญที่จะใช้ในการสร้างเซลล์ใหม่ และมีการจ าลองDNA (DNA replication) ขึ้นมาอีกชุดหนึ่งโดยมีการจำลองตัวแบบ semiconservative
    3. G2 phase หรือ Gap2 phase เป็นช่วงระยะก่อนที่เซลล์จะเข้าสู่ระยะแบ่งตัว ระยะนี้เซลล์จะพักและเตรียมความพร้อม เพื่อจะเข้าสู่ระยะแบ่งเซลล์ต่อไป
  2. ระยะที่มีการแบ่งเซลล์ (Mitotic  phase) ประกอบไปด้วย
    1. Mitosis ระยะนี้เซลล์ที่ผ่านกระบวนการสร้างโปรตีนและDNAแล้วจะมีการแบ่งnucleus  แบ่งสาร
      พันธุกรรมที่อยู่ภายในcell
    2. Cytokinesis ระยะนี้เซลล์จะทำการแบ่ง cytoplasm ทำให้เซลล์มีการแบ่งออกเป็น 2 เซลล์ที่ชัดเจน รูปที่3แสดงถึงวัฏจักรของเซลล์

   นอกจากเซลล์ที่มีการเตรียมการในการแบ่งตัวสร้างเซลล์ใหม่แล้ว ยังมีเซลล์อีกกลุ่มหนึ่งในอวัยวะนั้นๆ หรือก้อนมะเร็งนั้นๆที่อยู่ในระยะสงบ คือ อยู่นิ่งไม่มีการเตรียมการเพื่อการแบ่งเซลล์เลยล์นั้นอยู่ในเรียกว่าเซล ภาวะ quiescence เป็น non-cycling cell ซึ่งเซลล์ที่อยู่ในระยะนี้ถ้าถูกกระตุ้นโดยวิธีการใดๆก็ตาม ก็จะสามารถเข้า สู่ระยะ G1 phase เพื่อแบ่งตัวสร้างเซลล์ใหม่ต่อไปได้ สัดส่วนเซลล์อยู่ในระยะ cycling แล non-cycling เรียกว่า growth fraction ในมะเร็งจะมีสัดส่วนของgrowth fraction มากกว่าปกติ หมายความว่าการที่เซลล์มะเร็งมีความสามารถในการเจริญเติบโต จนกลายเป็นก้อนขึ้นมาให้เราพบได้นั้นเกิดเนื่องจากมะเร็งมี growth fraction ที่ มากกว่าปกติ ไม่ใช่เป็นเพราะว่าเซลล์มะเร็งแบ่งตัวเร็วกว่าปกติ
&    ความรู้เรื่องวัฏจักรของเซลล์นี้มีประโยชน์ในด้านการเลือกใช้ยาเคมีบำบัดในการรักษาโรคมะเร็ง เพราะยา เคมีบำบัดแต่ละชนิดจะออกฤทธิ์ทำลายเซลล์ที่ระยะของเซลล์ที่แตกต่างกัน และบางชนิดทำลายเซลล์มะเร็งได้หมด ไม่ว่าเซลล์นั้นจะอยู่ในช่วงของวัฏจักรเซลล์หรือไม่  ดังนั้นเราสามารถที่จะเพิ่มประสิทธิภาพของสูตรยาเคมีบำบัด และลดอัตราการดื้อยาของเซลล์มะเร็งได้ โดยการเลือกยาที่ออกฤทธิ์ในระยะที่ต่างกันมาใช้ร่วมกัน


การรักษาโรคมะเร็งด้วยยาเคมีบำบัด ในทางคลินิกมีวิธีการใช้ยาเคมีบำบัด มี 4  วิธีใหญ่ๆ ดังนี้ คือ
  1. Induction chemotherapy คือการใช้ยาเคมีบำบัดเป็นวิธีการแรกในการรักษาโรคในผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งในระยะที่มีการแพร่กระจายไปแล้ว โดยอาจจะเนื่องมาจาก 2 เหตุผล เหตุผลแรกคือ โรคนั้นมีการกระจายไปใน ร่างกายแล้วก็จริง แต่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาเคมีบำบัดมาก ดังนั้นการใช้ยาเคมีบำบัดในผู้ป่วยกลุ่มนี้จึงอาจจะ มีความหวังที่จะให้รอยโรคยุบลงไปจนหมด(clinical complete remission) ทำให้มีอัตราการรอดชีวิตและระยะ กึ่งกลางชีวิตดีขึ้นกว่าการไม่ได้รับการรักษาเลย เช่น โรคมะเร็งอัณฑะ โรคมะเร็งปอดชนิดเซลล์เล็ก เป็นต้น และถ้าได้ผลตอบสนองต่อการรักษาดีมากอาจจะทำให้ผู้ป่วยหายขาดได้ ส่วนเหตุผลที่สองคือ โรคมะเร็งนั้นๆมีการ แพร่กระจายไปแล้ว และไม่สามารถใช้วิธีการรักษาวิธีอื่นได้ เพราะการรักษาด้วยวิธีอื่น เช่น การผ่าตัด การฉายรั รักษา ล้วนเป็นการควบคุมโรคได้เฉพาะที่เท่านั้น  ดังนั้น ยาเคมีบำบัดจึงถูกนำมาใช้โดยมีวัตถุประสงค์ที่จะช่วยเพิ่ม คุณภาพชีวิต และถ้าในบางรายมะเร็งชนิดนั้น ๆ ตอบสนองต่อยา จะสามารถทำให้มีอัตราการรอดชีวิต และ ระยะ กึ่งกลางชีวิตเพิ่มขึ้นด้วย
  2. Adjuvant chemotherapyคือการใช้ยาเคมีบำบัดเป็นการรักษาเสริมหลังจากที่ผู้ป่วยได้รับการรักษาด้วยวิธีอื่นๆ ที่ทำให้รอยโรคหายไปหมดแล้วซึ่งโดยมากเป็นการผ่าตัด จุดประสงค์ของการรักษาด้วยวิธีนี้คือ ควบคุมและกำจัดเซลล์มะเร็ง ที่อาจจะยังหลงเหลืออยู่ แต่ไม่สามารถวินิจฉัยได้ในทางคลีนิค(micrometastasis)  ทำให้เพิ่มอัตรา และระยะเวลา การมีชีวิตอยู่โดยปลอดโรค (disease free survival) และเพิ่มอัตราการรอดชีวิตโดยรวม(overall survival) ลดอัตราการกลับเป็นซ้ำของโรค (recurrent rate) การใช้ยาเคมีบำบัดในแง่ของ adjuvant treatment ในปัจจุบันที่ยอมรับว่าเป็นมาตรฐานคือ ในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ที่มีการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองแต่ยังไม่มีการ กระจายไปยังอวัยวะอื่นและในผู้ป่วยมะเร็งเต้านม ที่มีการแพร่กระจายไปที่ต่อมน้ำเหลืองเป็นต้น
  3. Neoadjuvant chemotherapy คือใช้ยาเคมีบำบัดเป็นการรักษาอันแรกในผู้ป่วยที่มีรอยโรคเฉพาะที่ แต่อาจจะมีขนาดที่ใหญ่มากหรือมีการลุกลามไปยังอวัยวะข้างเคียง ซึ่งการใช้การรักษาด้วยวิธีการผ่าตัดอาจจะทำได้ยาก และอาจมีผลข้างเคียงที่รุนแรงได้ หรือถ้าต้องการให้การผ่าตัดควบคุมโรคได้ดีจริง ๆ ต้องมีการสูญเสียอวัยวะหรือ ความพิการ ดังนั้นจุดประสงค์ของการให้ยาเคมีบำบัดก่อนการรักษาด้วยวิธีการเฉพาะที่คือความพยายามที่จะลด ขนาดของก้อนมะเร็งให้ได้มากที่สุดเพื่อให้การรักษาเฉพาะที่ที่จะตามมาสามารถควบคุมโรคได้ดีที่สุด โดยมีความ เจ็บป่วย ผลข้างเคียงหรือความพิการน้อยที่สุด
  4. การใส่ยาเคมีบำบัดเข้าไปเฉพาะจุดเพื่อผลในการรักษา เช่นการใส่ยาเคมีบำบัดเฉพาะที่ เข้าไปในช่องท้องเพื่อช่วยรักษาโรคมะเร็งที่มีการลุกลามเข้าไปในช่องท้อง(carcinomatosis peritoneii) ที่เกิดจากโรคมะเร็งรังไข่หรือ โรคมะเร็งของทางเดินอาหาร หรือใส่ยาเคมีบำบัดเข้าไปในช่องเยื่อหุ้มไขสันหลังเพื่อจุดประสงค์ในการรักษาภาวะที่มีการกระจายของมะเร็งเข้าไปในช่องเยื่อหุ้มไขสันหลัง(carcinomatous meningitis)

จุดประสงค์ของการรักษาด้วยเคมีบำบัด

  1. ทำให้โรคหายขาด (cure) เป็นจุดประสงค์ที่สำคัญที่สุดของการรักษาโรคมะเร็ง ซึ่งในปัจจุบันโรคมะเร็งที่รักษาให้หายขาดได้โดยมากจะเป็นโรคในระยะต้นๆ (early stage disease) เท่านั้น  แต่ถ้าในระยะที่โรคมี การลุกลามมาก (locally advanced disease) หรือมีการแพร่กระจายไปแล้ว(metastatic diseases) จะมีโรคเพียงไม่กี่ โรคที่ตอบสนองดีมากต่อยาเคมีบำบัด และสามารถทำให้หายขาดได้ โดยก่อนจะถึงระยะที่เราสามารถบอกคนไข้ได้ ว่าหายขาดนั้นนไข้คนนั้นจะต้องมีการตอบสนองของโรคต่อการรักษาแบบที่เรียกว่า complete remissionเสียก่อน ซึ่งcomplete remission  นั้นหมายถึง รอยโรคเก่าที่เคยมียุบลงไปจนหมด ไม่มีรอยโรคใหม่เกิดขึ้นและไม่สามารถตรวจพบรอยโรคได้เลยไม่ว่าจะเป็นวิธีใดๆก็ตาม เช่น การตรวจร่างกาย(clinical complete remission) หรือ จากการวินิจฉัยทางรังสีรักษา หรือแม้แต่จากการผ่าตัดที่ทำตามมาภายหลัง(pathological complete remission) ซึ่ง โอกาสที่โรคใดๆจะสามารถตอบสนองถึงขั้นที่จะสามารถได้ complete remission หรือ cure ได้นั้น เราสามารถที่จะ ประเมินได้โดยดูจากอัตราการตอบสนองของโรคนั้นๆต่อยาเคมีบำบัด ดังแสดงในตารางที่ 3
  2. การตอบสนองต่อการรักษา(response) คือรอยโรคนั้นๆสามารถที่จะมีขนาดเล็ก หรือยุบลงไปได้หลังการรักษา ด้วยยาเคมีบำบัดในทางคลีนิคหลังจากการให้ยาเคมีบำบัดไปแล้ว (ประมาณ2-3 ครั้ง) เราจะต้องมีการประเมินการตอบสนองของโรค ต่อการรักษาผลของการรักษาสามารถที่จะแบ่งออกได้เป็นกลุ่ม ใหญ่ ซึ่ง 4 กลุ่มดังนี้
    1. complete remission คือรอยโรคมีการตอบสนองต่อยาดีมาก โดยรอยโรคเก่ายุบหายไปจนหมด และไม่มี รอยโรคใหม่เกิดขึ้น แต่ไม่ได้หมายความว่าผู้ป่วยจะหายขาด ในความเป็นจริงแล้วยังมีเซลที่ยังมีมะเร็งงเหลืออยู่ ในระดับจุลภาค (micrometastasis) ซึ่งจะค่อยๆแบ่งตัวเพิ่มขึ้นมาททำให้มีรอยโรคกลับคืนมาภายหลังได้ แต่ถ้า ผู้ป่วยอยู่ในสภาวะที่ได้complete remission เป็นเวลานานๆและไม่มีการกลับคืนมาของโรค โดยมากถือเอา ช่วงเวลาประมาณ 5 ปี จึงจะสามารถบอกได้ว่าผู้ป่วยรายนั้นๆหายขาดจากโรคมะเร็ง(cure)
    2. partial remission  คือตอบสนองดีพอสมควร รอยโรคเดิมมีขนาดยุบลงไปมากกว่าร้อยละ 50 และไม่มีรอยโรคใหม่เกิดขึ้น ซึ่งแสดงว่าโรคนั้นตอบสนองต่อการให้ยาเคมีบำบัด แพทย์จะให้ยาเคมีบำ บัดสูตร นั้นๆต่อไปจนได้การตอบสนองที่ดีที่สุด(maximum response) คือรอยโรคไม่ยุบหรือลดขนาดลงไปอีกแล้ว
    3. minimal response or stable disease คือรอยโรคมีขนาดลดลงไปแต่มีขนาดลดลงไปน้อย กว่าร้อยละ50 ของขนาดก่อนการรักษาเรียกว่าได้minimal response หรือรอยโรคมีขนาดเท่ากับก่อนการรักษา หรือมีขนาดเพิ่มขึ้นแต่ไม่เกินร้อยละ25และไม่มีรอยโรคใหม่เกิดขึ้น เรียกว่าstable disease
    4. progressive disease คือโรคไม่มีการตอบสนองต่อการรักษา โดยมีขนาดของโรคหลังการ รักษาเพิ่มมากขึ้นมากกว่าร้อยละ 25 ของขนาดก่อนการรักษา หรือมีรอยโรคเกิดขึ้นใหม่ในระหว่างการรักษา แสดง ว่าไม่ตอบสนองต่อยาเคมีบำบัดที่ให้ อาจจะต้องมีการเปลี่ยนยาเคมีบำบัดมาเป็น second lineหรือ salvage therapy ต่อไป
         ซึ่งการดูการตอบสนองนี้จะเป็นจุด ประสงค์ที่สำคัญในการให้ยาเคมีบำบัดแบบ neoadjuvant เพราะถ้ารอย โรคยุบไปได้ดี เราสามารถที่จะให้การรักษาเฉพาะที่ด้วยการผ่าตัดหรือฉายรังสีต่อ และสามารถทำให้โรคนั้นๆ มี complete remission และอาจหายขาดได้ และนอกจากนั้นยังเป็นจุดประสงค์ที่สำคัญในการรักษาผู้ป่วยมะเร็งที่อยู่ ในระยะลุกลาม (advanced and metastatic diseases) เพราะในผู้ป่วยที่ได้การตอบสนองแบบcomplete remission หรือ partial remission โดยมากจะมีอัตราการรอดชีวิต(survival rate) และระยะกึ่งกลางชีวิต(median survival) ที่ ยาวนานกว่าคนที่ไม่ได้รับการรักษา หรือได้รับการรักษาแต่ไม่ตอบสนองต่อการรักษา
  3. การดูอัตราการกลับเป็นซ้ำของโรค(recurrence rate) เป็นจุดประสงค์ที่ส าคัญในการรักษาด้วยยาเคมี
    บำบัดแบบ adjuvant therapy คือระยะของการที่ผู้ป่วยมีชีวิตอยู่ได้โดย ปราศจากรอยโรค(diseasefree survival) อัตราการมีชีวิตอยู่โดยปราศจากรอยโรคที่ 3 หรือ 5 ปี แล้วแต่ชนิดของมะเร็ง(3or 5 years survival rate) และดู overall survival rate ซึ่งถ้าการรักษาแบบ adjuvant therapy นี้ได้ผล ผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาต่อด้วยยาเคมีบำบัด จะต้องมี disease free survival, overall survival, 3 or 5 years survival rate ที่ดีกว่ากลุ่มที่ไม่ได้รับการรักษาต่อ อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ และมีอัตราการกลับเป็นซ้ำของโรคมะเร็งน้อยกว่ากลุ่มที่ไม่ได้รับการรักษาต่อ

Cancer Therapy พ.ญ.เอื่้อมแข สุขประเสริญ ภาควิชาอายุรศาสตร์ มข.